「峰客访谈」成都美杰赛尔：《Nature Medicine》报道全球首个CRISPR编辑T细胞制品完整I期临床实验结果

科技创新前途是光明的，但道路是曲折的。You have to believe what you are doing.

各位读者可能还记得2016年7月和11月《Nature》杂志曾头版头条报导中国开展全球首例CRISPR编辑T细胞制品治疗复发性肿瘤的临床试验。由于该实验先于美国相关临床试验，引起国际媒体广泛转载和激烈评论。自然杂志副标题甚至认为该事件触发了中美生物医学竞备大赛，使用了Sputnik这个单词——该单词是当年美苏太空竞备战时的专有名词。今年2月《SCIENCE》杂志报导了美国首个Crispr编辑T细胞疗法的部分临床结果，全部治疗了3例患者，均显示了良好的安全性和一定的有效性。

那么，我国CRISPR编辑的临床试验有何新进展呢？为何2016年10月份开始后就悄无声息了呢？带着这些疑问，我们采访了成都美杰赛尔生物科技有限公司首席科学家邓涛博士及项目总监喻堃博士。该公司即全球首例CRISPR基因编辑临床试验基因编辑T细胞制品的研发企业。

问：邓博士您好，您能给我们讲一下该临床实验的背景吗？您和团队是怎么想到要开发这个产品的呢？

邓涛：随着2014年末PD-1单抗药品的上市，发现其在多种肿瘤中的广谱有效性，尤其对某些实体瘤更是有着显著的生长控制甚至长期缓解的神奇效果。但当时PD-1单抗药物在国内还没有仿药，国外药品不能进口且价格极其昂贵，当时价格达到90万-120万人民币每人每年。

我本人自2012年全职回国后主要从事细胞生物治疗技术研究及产品开发，希望集成前沿生物技术，开发出创新的细胞生物治疗技术和产品，满足临床患者的需求。结合肿瘤免疫治疗和细胞治疗时代开启的发展趋势，思考能否用最前沿的基因编辑技术把T细胞上的PD-1基因删除，这样或许能够和PD-1单抗起到异曲同工的效应，还可能有更持久的疗效，因为理论上机体能够形成记忆T细胞，而且可以大大降低治疗成本。为此，专门成立了成都美杰赛尔生物科技有限公司，开发临床GMP级别的PD-1基因编辑T细胞制品。并与四川大学华西医院胸部肿瘤科卢铀教授达成合作意向，首先在华西医院通过了新技术伦理委员会答辩并于 2016年1月完成在 ClinicalTrials 上的正式注册。

2016年6月美国生物治疗领域领军人物Carl June团队在NIH进行新技术答辩，思路也是采用基因编辑敲除PD-1并添加了一个针对骨肉瘤的TCR靶点。《Nature》杂志中国区记者得知了这个消息并在Clinical Trial网站上进行搜索，发现中国西部的华西医院已于半年前进行了类似项目的注册备案，大为惊讶，连夜对项目临床负责人进行采访并在第二日将采访内容发表在《Nature》新闻头版头条上。在该新闻报道后，我们的临床试验从此前计划按华西医院新技术I期临床转化试验，升级为按照新药级I期临床试验标准实施，所以我们的细胞制剂实际可能当时在中国细胞治疗界第一个按照新药标准进行临床I期进行试验的，所有实验均在GCP法规要求下完成。

项目能够顺利完成，在此尤其要感谢华西医院李为民院长等院领导对项目远见卓识的认知及大力支持、临床肿瘤学专家卢铀教授及其团队的精心统筹、魏于全院士及国家重点生物治疗实验室对项目的支撑、华西医院国家药物临床试验机构GCP病房主任梁茂植和王永生教授以及国家成都新药安全性评价中心（成都华西海圻医药科技有限公司）鼎力协助。合作各方的精诚协作、省市区各级领导及政府的关心、川发展产业振兴基金等投资方的支持。作为一个怀抱社会责任感和创新使命感的企业，我们脚踏实地，认真进行了为期两年的I期临床实验并顺利完成。现今完整的I期临床结果在国际顶尖杂志《Nature Medicine》发表公布。 

背景：基因编辑技术是对目标基因进行修饰，达到敲出或插入基因的目的。基因编辑技术是近年生物技术领域的热点，通过对靶标基因进行特定修饰，敲出“不良基因”或插入“功能基因”，进而达到治疗目的。高效、便捷的第三代基因编辑技术CRISPR/Cas9是目前临床转化研究应用最为广泛的基因编辑技术。正如加州大学伯克利分校基因编辑开拓者Jennifer A. Doudna在《Nature》杂志发表评述：基因编辑技术用于许多疾病的临床治疗已经备受期待。这是改变医疗方案的重大机遇，是需要科学家、医生、生物伦理学家以及监管机构的精诚合作，以确保基因编辑在临床应用中的安全性、有效性的重要时代。这对很多病人来说影响巨大，刻不容缓。

邓涛：当初我们在启动首例PD-1基因编辑T细胞治疗肿瘤I期临床转化试验时，没有任何先例可循，因此，进行这种全新的I期临床试验，我认为主要为达到以下三方面的目的：（1）基因编辑细胞在人体应用的安全性观察；（2）基因编辑在实验室操作已经越来越成熟、便捷，但真正进入临床，尤其是癌症晚期患者通常免疫细胞功能受损，是否能够顺利进行基因编辑并体外扩增到足够数量、满足该临床试验，这种个性化精准细胞生物治疗方案的可行性到底如何？这也是需要观察的（3）在安全、可行的前提下，是否观察到靶基因的编辑效应和一定程度的治疗收益？现在我们可以明确回答说以上三个目标全部达到。

问：今年2月发表在《SCIENCE》杂志Carl June团队的临床实验与我们有什么异同，他们晚了1年开始临床，怎么文章先发表呢？

喻堃：首先，相同之处，都是在患者T细胞上进行了PD-1基因编辑。Carl June团队做的T细胞制品比我们多了一个TCR：1.增加了靶向性；2.但未来应用限制了适应症人群； 这个TCR是针对骨肉瘤上NY-ESO-1抗原的，由于TCR是有MHC限制的——简单的说某种HLA类型的人群才对该靶点抗原有反应，故而限制了适用人群。

Carl June团队为了增加该外源性TCR在T细胞表面的表达，删除了两个内源性T细胞受体基因TCRα ( TRAC )和TCRβ ( TRBC )，同时将免疫检测点抑制基因PD-1删除了，避免T细胞被肿瘤细胞诱导凋亡。也就是说他们团队删除了三个基因，加入了一个基因。我们团队则认为PD-1才是免疫治疗的关键基因，且对细胞基因组改造越少，制品安全性稳定性越好。同时由于肺癌目前没有特异性好的靶点，因此对肺癌难以增加这类靶点操作。

关于文章发表的情况，美国团队完成三例后立即在《Science》杂志就行了报导，而我们希望按照GCP新药规范完成标准的I期临床试验，包括病例数量等，最后以一个完整的I期临床试验结果展示，为这方面的转化研究提供有益的基础。

背景：以下是I期临床试验结果：（1）I期临床试验的主要目的是观察其安全性；（2）全部是晚期肺癌、三线以上标准化治疗无效患者；（3）所有11例受试者全部安全、未出现严重不良反应及脱靶；观察到的15项2级以内不良反应中，其中13项与抗癌明星药品PD-1单抗类似，间接证明编辑靶点效应；（4）有患者编辑的T细胞可在体内长期存活、TCR免疫组库多样性指标显著改善、疾病长期稳定。本临床试验就是在成都美杰赛尔生物科技公司的GMP细胞工程实验室分离试者的免疫T细胞，通过CRISPR-Cas9技术选择性地敲除导致肿瘤免疫耐受的PD-1蛋白的基因，从而 “激活”其免疫攻击力，并进行体外大规模培养扩增后，再输回患者体内，提高肿瘤患者自身免疫攻击力。由于我们项目组是全球首例开始基因编辑细胞的临床试验，项目启动时尚有许多未知需要探索，而且没有任何先例可循，需要科学家、临床专家、生物伦理学家等各方面的精诚合作和集成创新，在这里尤其是要感谢华西医院李为民院长等全体领导班子对项目的大力支持、肿瘤学专家卢铀教授的精心统筹、生物治疗国家重点实验室魏于全院士的悉心指导以及相关合作方的精诚合作。

喻堃：由于我们项目组是全球首例开始基因编辑细胞的临床试验，项目启动时尚有许多未知需要探索，而且没有任何先例可循。有关其脱靶安全性、编辑细胞工程规模化培养可行性及编辑细胞是否有效应等都是广泛关注的。我们的12例临床I期结果，与美国《Science》杂志报道的3例临床结果类似，中美两个独立团队结果互为印证。

“这是CRISPR-Cas9基因编辑用于癌症治疗令人振奋的一步。”世界著名细胞免疫治疗专家、 CAR-T细胞研究开拓者美国宾夕法尼亚大学Carl June教授当初在我们项目启动时在《Nature News&Comment》评述道。今天完整的I期临床试验后我们会更有信心。成果在《Nature Medicine》刊登，这是截止目前为止，完成例数最多的基因编辑细胞治疗肿瘤I期临床试验报告。我们的12例临床I期结果，与美国《Science》杂志报道的3例临床结果类似，中美两个独立团队结果互为印证基因编辑细胞在抗肿瘤应用的安全性、可行性及初步有效性，提示基因编辑在人体上的应用已没有不可逾越的障碍。而随着不断技术创新、工艺优化、精准治疗方案探索，最终开发出安全、有效的人类基因编辑细胞迭代产品将为期不远。 

问：您能否客观描述下您团队的细胞制剂与Carl June团队制剂在临床效果上孰优孰劣？

喻堃：首先两个团队的I期临床试验目的都是观察安全性为主，有效性为辅。这样来看两个团队都达到了这个目标。Carl June 团队只做了三例患者，观察发现三例安全性均较好，没有严重副作用，也没有凶险的细胞因子释放综合征。同时一例稳定4周，一例稳定14.2周且有部分肿瘤缩小的效果。我们团队严格按照I期临床实验要求，入组了12例，全部完成治疗。均无三级以上的副作用，有三例达到8周稳定的疗效。其中一例稳定了76周（一年零7个月）且有胸水消退，各项生命体征及精神状态变好，生活质量极大提高等效果。在我们的研究中还发现随着治疗的推进，该例患者肿瘤组织中TIL的TCR多样性持续增加，改变巨大。

同时，患者外周血PBMC的TCR多样性也持续增加。这些都说明了PD-1删除T细胞能够浸润到实体瘤组织中并对患者的肿瘤控制及免疫重建起到双重作用。注：该制剂重建患者TCR免疫多样性意义重大。未来在临床II期试验中我们会探索TCR多样性筛选指标，提供更精准的个性化治疗，有可能进一步显著提高疗效。

总体来说两个团队分别用独立的临床实验证明了CRISPR编辑T细胞制品在晚期难治性肿瘤中的安全性和部分有效性，得到的总体结论相似。为该领域的进一步研究及临床转化探明了道路！Tmmunity公司在做完这三例患者后已融资7500万美元推动进一步研发。我们团队也会考虑下一轮融资。

问：能否透露下你们下一步试验计划及该产品多久才能正式上市呢？

邓涛：这要从我国细胞治疗行业监管政策谈起，我们2016年开始第一例临床实验时细胞治疗是适用新技术法规监管的。但由于自然杂志对我们的报导，引起国内外各界高度关注。华西医院又慎重的重新按照新药标准进行了伦理答辩，所以后来我们的细胞制品是第一批按照新药标准进行临床实验的，病人也均在GCP病房进行管理。我们开始临床后，国家逐步探讨商业公司的细胞治疗制品应该按照新药法规管理，部分取得资质的医院内部进行细胞制品实验可以按照新技术法规管理，即所谓的“双轨制”。所以我们前期的临床实验及获得的较好的临床结果可以用于进行正式的IND申报。相信有了前期夯实的临床实验基础，我们能尽快推动制品的产业化进程。

问：目前美杰赛尔除了这个PD-1删除T细胞产品外还有其他产品在研发吗？

邓涛：美杰赛尔有两大类产品管线，一类是免疫细胞，另一类是干细胞。在免疫细胞大类下，我们除了有PD-1删除T细胞制品，还有通用型基因编辑免疫细胞制品等系列产品在临床前阶段。科技创新前途是光明的，道路是曲折的。我在纽约大学进行博士后研究时，我的导师美国科学院院士Ruth.Nussenzweig教授和合作导师Ralph Steinman教授（2011年诺贝尔奖得主，DC细胞的发现人）经常教导我们：You have to believe what you are doing。以此共勉。

关于成都美杰赛尔

成都美杰赛尔生物科技有限公司是一家以国际前沿精准细胞治疗技术研发和服务为主营业务的高科技企业。核心研发团队全部具有海外博士或博士后研究经历，主要管理人员曾任世界500强企业副总，专家委员会包括美国科学院院士等科学家。

公司开发了“世界首个CRISPR基因编辑T细胞制品”已在四川大学华西医院进行I期临床试验。比美国同类技术（制品）提前半年进入临床试验。《自然》杂志于2016年7月头版头条新闻报导，美国CNN、时代周刊、《科学》杂志、英国卫报，参考消息等众多媒体广泛转载、全球关注。该项目被誉为触发了中国与美国间的生物医学大战，犹如当年美国苏联间的太空竟备大战，有益人类科学技术进步与发展，入选《自然》杂志2016年度全球重大影响的科学事件。

公司以头名入选2016年四川省顶尖创新创业团队（获得最高奖）及成都市顶尖创新创业团队，四川省高层次人才基金、四川创新创业股权投资基金及康珂瑞尔投资合伙企业已参股公司。

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